多功能干燥設備的特點與應用方案

        從目前結晶類原料藥干燥設備不善之處提出出發，敘述了多功能干燥設備的特點，并通過二個應用方案闡明了其應用原理。   
        我國干燥設備的應用已有幾十年的歷史，但大規模干燥技術的開發是近20年的事。而用于藥品生產的各種干燥裝置必須符合GMP規范的要求，如保證藥品生產質量整批均一、設備中不應存在“積料”現象、設備還須原位清洗(CIP)與原位滅菌(SIP)以及對直接接觸藥品的材質也有特殊要求等。 
        藥品的干燥根據不同的性質和要求大致可采用二類方法：一類是從水溶液直接噴霧干燥成為顆粒，如鏈霉素、慶大霉素等；另一類是溶液經結晶、過濾后將結晶物進行干燥，其中對于熱敏性藥物（如生物制劑等）可選用冷凍干燥。 
        1.  問題的提出 
        在無菌原料藥生產中，對結晶狀藥物干燥而言，除了生產工序嚴格要求無菌潔凈環境外，干燥過程也嚴格要求無菌。 
        在結晶類原料藥生產設備中，最早干燥設備多采用真空干燥箱干燥，由于其干燥速度慢、干燥箱體不易清洗等缺點，現部分生產單位已改用回轉真空干燥機。但結晶類藥物干燥還要經過結晶罐、反應罐、濃縮罐、壓濾機、離心機、過濾器等工序，再通過干燥箱、雙錐回轉干燥等設備逐步做出成品。一個結晶類產品須經多道工序、多種設備加工，會引起投資成本高、管路繁瑣、不易清洗消毒(滅菌)、勞動強度大、安全系數低等狀況。 
         隨著GMP改造的洗禮，前幾年我公司研發了集過濾、洗滌、干燥功能于一體的罐式“三合一”設備，在結晶罐完成結晶后，輸入此設備進行過濾，再注入洗滌液，利用攪拌裝置進行充分洗滌，然后過濾，最后進行脫水干燥。干燥結束后，成品由器壁開孔處排出，攪拌器漿葉對物料的排出起著助推作用。“三合一”設備是結晶類原料藥生產設備的進步，其能免除原過濾干燥二個不同設備間的濾餅輸送，減少了產品交叉污染，提高了生產率，但美中不足的是出料不干凈。 
        能否有另一種設備可選擇呢?能否有一種既繼承傳統設備的特點，又能把多種結晶類原料藥生產設備于一體的設備呢? 我公司近期開發的一種多功能干燥設備正是應對上述問題的設備，此設備則是對結晶類原料藥生產設備改革的一種嘗試。 
        2.  多功能干燥設備的組成和特點 
        2.1多功能干燥設備的組成 
        多功能干燥設備由抽真空接口、進料快開接口、防爆箱、噴淋裝置、燒結網抽真空濾棒、內膽、夾套和保溫材料、單抽濾用快開閥、抽濾用燒結網、熱水進口、熱水出口1、防爆控制面板1、防爆電機1、減速機1、壓力表1、攪拌葉1、罐體1、主軸1和底座支架1等組成。 
        2.2 多功能干燥設備的特點 
         (1)在反應、結晶、濃縮整個工藝過程中，物料在多功能干燥設備內經反應、濃縮、結晶、工序后，無需通過管道輸入下道工序，避免了由于管道繁瑣而造成的藥物浪費、交叉污染以及多次清洗消毒(滅菌)問題，能防止了有可能出現的泄漏、污染或其它危險事故的發生。 
        (2)在抽濾、洗滌工藝過程中，多功能干燥設備能克服原工藝配置的抽濾器、離心機、壓濾機等設備所造成的效率低、“毛點”超標、操作強度大、資源浪費、難以清洗消毒(滅菌)以及占地面積大等缺點。 
        (3)在干燥工藝過程中，多功能干燥設備能克服原工藝配置的干燥箱或雙錐回轉干燥器等設備所存在的勞動強度大、干燥過程中容易“結塊”或“起球”、干燥速度慢和有可能出現“混批”現象等問題。 
        3.  多功能干燥設備的應用方案 
        3.1應用方案1 
        首先多功能干燥設備在靜止狀態下物料通過進料管由噴淋裝置進入罐內，進行進料、反應、濃縮、結晶等工序，整個罐體底部設計為圓錐形，罐內無明顯死角。在密閉狀態下，通過攪拌葉15的旋轉對物料不斷翻動，能使物料在反應、結晶、濃縮的過程中更均勻。攪拌葉的形式可以根據物料與工藝要求配置不同的葉片，攪拌轉速則通過變頻器設置，也可用調速減速機手動調速。同時，攪拌器由防爆電機經過減速機驅動，電源由主軸一端通過防爆箱3順著旋轉罐體圓錐面引入。其中，設備的控制面板亦采用防爆設計，并通過機械密封達到優越的密封性能，保證操作在嚴格無菌條件下進行。在反應過程中可擺動（+/-30o）錐體，以達到攪拌更均勻的效果。同時，在進行這幾道工序時，罐體可以加熱或冷凝，根據不同物料和工藝要求在夾套內通入不同的熱交換介質來控制所需溫度。進行濃縮與結晶后，罐體轉動180°進入抽濾階段。關閉攪拌器，接上抽真空接口，抽真空接口上帶有快開接口，從快開接口2通入氮氣，對濾餅壓濾或接上抽濾進行抽真空抽濾，使固液在密封的情況下進行分離，其抽濾所用的燒結網可采用燒結網或四氟燒結過濾板、濾布等，并可以拆卸。抽濾結束后，通過進料管由噴淋裝置通入洗滌液，轉動罐體，啟動攪拌器，讓物料進一步純化。也可不轉動罐體，只通過噴淋裝置噴入洗滌液，對物料浸泡、洗滌、純化。純化到指定要求后，將有燒結網的一端朝下，進行再一次壓濾式過濾。 
        洗滌、抽濾結束后，在抽濾快開接口7通入正壓空氣或氮氣，反吹濾餅，使濾餅和過濾板脫離，再轉動錐體，啟動破碎裝置。此時，濾餅轉動過程中接觸到破碎裝置即可粉碎，以防止在回轉式干燥過程中濾餅成團結塊。同時，在夾套內通入熱源，并在抽真空口1進行抽真空干燥，直達到干燥要求的指標。其中，為防止真空管與軸之間摩擦所產生的金屬屑進入物料內，真空管的抽真空頭做成燒結網抽真空濾棒。為增加抽真空面積，真空頭設計成四個，而且跟罐體一起旋轉，并可單獨拆下更換和清洗。 
        3.1  應用方案2 
        多功能干燥設備設備首先在靜止狀態下進行進料、反應、結晶、濃縮等工序。先將設備罐體轉至攪拌葉一端錐體位置朝下，此時設備類似于一個帶有側攪拌的反應罐。蓋上兩端蓋，在快開接口內通入需要反應的不同物料。進料結束后，由于物料在反應過程中需要控制不同的溫度，則通過對夾套6通入不同的熱源來控制反應所需的溫度。如在反應過程中物料的溫度不可超過80℃，則通入冷卻水來控制反應溫度。當反應結束后，在結晶過程需要30℃的溫度，那可以在夾套內通入30℃的水，使結晶過程的溫度始終保持30℃。等濃縮過程結束后要進入下一步過濾階段。進入抽濾階段前，將設備罐體旋轉180°，使裝有抽濾用燒結網的一端錐體朝下，接上抽真空接口，打開放液球閥，讓母液和結晶體分離。在分離過程中，由于設備是在密閉情況下操作的，在原來的快開接口上可以通入氮氣或壓縮空氣，并可以抽真空，以提高過濾速度，使母液可以更快、更徹底地與結晶體分離。抽濾結束后，在快開接口上切換進入清洗液，通過噴淋裝置讓洗滌液均勻地分布在物料的上部，并進行浸泡，或轉動錐體，同時啟動攪拌葉15，使物料和洗滌液充分洗滌，讓殘留在物料表面的母液得到更充分地洗滌。洗滌結束后，重復抽濾過程，使固液分離，達到10%--15%的含水量要求可以讓物料進行干燥。此時，關閉放液閥，拆除排液管，對夾套通入干燥熱源，一般物料的干燥溫度控制在100℃以下，由進入夾套的熱源來控制干燥所需溫度，同時通過真空泵抽真空來帶走蒸發出來的水蒸氣，也可以在真空泵前加裝一個冷凝器來回收溶媒。
        另外，在端蓋一端設置一個原位取樣口，可以檢測干燥物料在不同時間段內的物料干燥程度。此外，根據物料的特性，還可以在干燥過程中通過進料管2由噴淋裝置4通入氮氣，既加快干燥速度，又能保護物料在干燥過程中不至于破壞特性。在這樣的工作條件下，一般只需3—4個小時就能把物料烘干。由于物料在回轉干燥過程是在作圓周運動，一些帶有粘性的物料特別容易“起球”，起球后在球的內部不易干燥，還易結塊，這樣就很難控制物料的水分和色澤。在此種情況下可以啟動攪拌裝置，當設備轉動一周，粉體就和攪拌葉接觸一次。一般在轉動過程中，攪拌葉與物料接觸的時間為1/3轉。攪拌葉的轉速通過變頻器調節最高可達到280轉/分。這樣，物料在回轉干燥過程中的起球、結塊問題就能解決了。 
        4.  結語 
        該設備在國內已有兩家單位試用，他們生產無菌磷霉素鈉產品，已使用半年，至今未發現設備的不適應性，且給他們解決了投資成本大，管道輸送復雜，有雜菌，不溶物等問題。 
        該設備所有附件均便于單獨拆洗、消毒，并可通過進料管2由噴淋裝置4通入122℃的干蒸汽進行原位清洗（CIP）和原位滅菌（SIP）。 
        目前該設備已申請了三個實用新型專利， 專利申請號為： 200520043844.0， 200520043845.5， 200520043843.6