制藥工業所用凍干技術的現狀及發展趨勢

    1引言 
    近幾年來，真空冷凍干燥(簡稱凍干)技術的發展非常迅速，國內尤為突出。回溯到15年前，國內制藥用凍干機主要以上海醫分、上海鴻寶醫械、浙江真空等廠家為主。經過近10年的市場競爭和優化組合已形成近12家制造商，如北京天利、北京中天速原、上海東富龍、上海華東泰事達、北京航天620所、上海浦東凍干、上海遠東、上海醫分、上海玉成、中牧南京藥機和江陰凍干等廠家。凍干產品由最初的血制品、疫苗、生物制品到化學藥品，再發展到中草藥、保鍵品及納米金屬粉末的制備、文物保存等方面的應用。而生產凍干制品的廠家由初期衛生部直屬6大生物制品研究所、省市級或一些地區性生物制藥廠和獸藥用生物制品廠，發展到現在的近百家與凍干相關的生產企業，甚至目前還在不斷地重組和發展。此外，凍干基礎理論研究也從80年初興旺起來，中國制冷學會的第6專業委員會每4年舉辦一次全國性的冷凍干燥學術交流會；國際干燥學會，每兩年召開一次學術交流會；中國真空、中國干燥、食品、醫藥生物等方面的有關會議，都有凍干方面的文章發表。還有多所高等院校和科研所（如上海理工、上海交大、華中科技、華南理工、東大、上海水產、合肥工大、青島海洋、川大等）在研究凍干過程的傳熱傳質和制品凍干工藝，出版了5本專著，許多碩士和博士研究生，撰寫了不少有關凍干方面的論文。可以肯定的說，凍干設備、工藝和理論研究已經取得了可喜的成果，但也存在著不足之處。本文試通過分析制藥工業所用真空冷凍干燥設備、工藝和理論研究的現狀，找出其存在的問題，預測今后的發展趨勢。 
    2國內凍干設備的現狀及發展可能性 
    醫藥用凍干機其技術性能已經基本成熟，國內也制定了JB20032－2004行業標準，不過該標準制定內容與目前凍干機的技術水平相比差距太大，而且技術含量太低，其標準不能代表當今中國藥用凍干機的先進水平。北京天利、北京中天速原、上海東富龍、上海遠東、上海玉成干燥、中牧南京藥機等廠家生產的醫藥用凍干機，在國內應用已能替代進口的同類產品，其自動凍干過程、自動壓塞、自動在位清洗和消毒滅菌等功能齊全，同時制造質量、自動化程度等方面較好，上述公司均通過ISO9001國際質量體系認證，其中北京天利已獲得歐洲產品CE認證。國內凍干機在制造上，只是殘余水分在線測量系統和個別電器元件、制冷壓縮機與配件、真空泵、壓力真空閥門等等尚需進口，這不是冷凍干燥行業自己所能解決的問題。 
    國內醫藥用凍干機還存在著許多不足，個別廠家仍然處于僅僅仿制如英國BOC EDWARDS和美國STERAS Finn-Aqua等公司的結構，有的根本沒有吃透國外同行設計與制造的原理、精華。除此之外，國產凍干機由于生產廠家不同，綜合技術素質不同、設計結構和制造工藝也不同，沒有統一標準。 
    2.1國產凍干機的現狀及所存在的問題  
    2.1.1擱板溫度不均勻問題 
    部分廠家產品的擱板溫度不均勻，造成凍干產品含水率不均勻，產品殘余含水量的合格率受影響。造成溫度不均勻的原因可能： 
    2.1.1.1擱板溫度的測定與控制以熱媒體進（出）口處為主參數，而且實際擱板表面溫度均勻性、擱板與擱板之間的溫度差是否真正達到標準要求仍是一個需探討的課題？溫度的均勻性需要進行滿足相應工藝要求的驗證。所以，經常有一些用戶反映的凍干小瓶內殘余含水量不一致，有的相差很大，沒有達到產品設計殘余含水量標準，這里當然還有其它方面因素。 
    2.1.1.2擱板結構設計是否符合熱傳導特性？在制造上，擱板表面的平整度如從整體平板表面上進行直尺測量似乎在設計要求內，實際上在局部部位會存在著不理想之處，如擱板表面塞焊點位置打磨后有“凹痕”和另一面內部折流條間斷焊所產生的熱脹冷縮后外平面形成“凹痕”，這種加工工藝直接影響擱板至制品/托盤的熱傳導性能。現在國內有些廠家的擱板結構設計表面無塞焊點、且由新工藝處理，表面經特殊工藝處理后非常平整，無需進行機械切削所帶來的熱應力所致變形，這是值得國內一些廠家借助與啟發。 
    2.1.1. 3加熱（冷）媒體傳熱特性、或者流程設計有些欠缺，熱媒體總管至每塊擱板的流量均勻性是否基本一致也是一門值得研究的課題。熱媒總管分配設計可以參照板式熱交換器流量分配方式，或把多根軟管較集中在一起。 
    2.1.1.4受干燥箱體壁面溫度或托盤壁面溫度的輻射熱和傳導熱影響，導致擱板上溫度場成上凹拋物線，即擱板周邊制品升華速率約是中間部分的2倍左右，這是國內凍干機制造商所存在的缺陷。國外一家日本公司采用“壁面溫度控制技術”基本上解決這一問題，這一技術就是箱體與擱板組件之間加一可進行制冷或加熱的換熱管，其溫度變化跟蹤于擱板溫度即兩者溫度保持一致，使制品凍干質量再現性（即重復性）一致，避免箱體壁面溫度對擱板溫度輻射熱的影響，但設備成本大大增加。 
    2.1.1.5有的用戶凍干小瓶沒有用可抽屜式托盤框、或散裝溶液時托盤。這種托盤是由不銹鋼材料制作的，在凍干時長時間地受熱脹冷縮而發生熱變形。現在國外已開始應用無菌薄膜成形的托盤例子。 
    2.1.2水汽凝結器內冷凝管組件設計結構的問題 
    一些廠家水汽凝結器內冷凝管組件設計結構（無論是立式多組同心盤管、還是臥式水平蛇管布置）均遲后于國際上一些公司的水平。主要體現在：在盤管表面冰霜不均勻、冷凝面積沒有100%利用，導致干燥箱內真空度比冷凝管冰霜均勻性較好時差。這種冷凝器結構對于水分含量較少的小瓶凍干影響不大，對含水量較多的托盤散裝溶液凍干時由于冷凝器冰霜不均勻（即入口處明顯大于出口處的冰霜厚度），致使升華過程時間延長。 
    國內有幾家公司仿美國STERAS Finn-Aqua公司（前德國LEYBOLD凍干部）的內置隔離閥（也稱蘑菇閥/推進閥）冷凝器結構，這種結構從外形看確實是對一些用戶具有很大的吸引力，由于沒有吃透國外公司設計的內涵，導致冷凝器結構中看不中用，其原因： 
    （1）水蒸汽運行時隔離閥具有阻擋作用，部分水蒸汽再次返彈至干燥箱內； 
    （2）靠近隔離閥背面冰霜少（幾乎沒有），冷凝面積利用率大大降低，不如多增加一些冷凝面積來得可靠； 
    （3）這種結構導致真空泵的抽氣口位置很難達到比較的合理性； 
    （4）內置隔離閥閥座焊接沒有進行加工和熱處理，設備新的時候真空密閉性可以，設備運行一段時間后 
焊接熱應力的釋放和系統材料承受熱脹冷縮因素導致密封性能越來越差。 
外置隔離閥（一般用蝶閥）有2種結構設計為凍干機廠家推薦：（1）臥式冷凝器內部有多組水平蛇形管結構，氟利昂工質由分液器均勻分配和上進上出方式，蝶閥入口位置設置在臥式筒體中下部，抽氣口位于筒體最后適當部位，使其符合水蒸汽運行特點、且阻力為最小；  （2）立式冷凝器內部為多組同心盤管，同樣氟利昂工質也是由分液器均勻分配和上進下出方式，蝶閥入口位置設置在立式筒體中側部，抽氣口位于筒體底部，除霜水容易排盡。 
    2.1.3冷凝器的除霜方式 
    目前大多數廠家采用50℃～60℃注射用水或純水進行熱水噴淋+淹沒，這種方法對于小型3m2以下凍干機問題并不突出。但對于工業型凍干機每批凍干后進行熱水除霜其注射用水或純水耗量是非常大的，如對一臺5m2凍干機一年耗去WFI或PW約170t（300天計）。 
如果設備本身是壓力容器的話，那么采用100℃～105℃純蒸汽除霜是一個非常理想的辦法，對一臺5m2凍干機來說，其耗蒸汽量約30kg/h。如果設備不具備壓力容器資格，那么采用真空除霜方法也是一個不錯的除霜方法，同樣對于一臺5m2凍干機利用PW或WFI約15kg/B。 
    2.1.4凍干系統真空控制技術理念 
    國內大多數凍干機廠家采用80年代初國外同行提出的通過有限空氣的泄漏來改善凍干系統凍結制品對流換熱所獲得的熱量，稱為有限空氣/N2泄漏法或稱校正漏孔法。這種方法在90年代初遭到歐美等國FDA的責疑，基于從無菌性、安全性角度出發是不恰當的。這種方法不能用于一次干燥期間，只能用于二次干燥中后期。其原因： 
    2.1.4.1現在凍干機的真空測量系統多以皮啦尼規（或稱電阻真空規）為測量手段。這種真空規是一種相對真空計，出廠時校正以空氣為標定，而實際上凍干機測量在前半小時內以空氣為主，而在以后大多數時間內測量的以飽和水蒸汽壓為主和極少量的空氣分壓的全壓過程。如果通過有限空氣的泄漏，雖然凍干系統凍結制品容易獲得熱量，但使真空計的測量帶來30-50%的誤差，所以不能確保同樣產品批與批間的真空測量的再現性一致。 
    2.1.4.2如果在二次干燥期間為了使凍結制品具有比較穩定的升華速率，可以說是一種非常好的調節真空度的方法，但是不能應用于一次干燥階段。由于空氣比重較水蒸汽大，空氣在真空中運行速度明顯滯后于水蒸汽在真空中運行速度，使得水蒸汽運行過程中受到空氣阻礙，水汽凝結器入口處冰霜厚度明顯大于出口即形成倒錐形態，反而使系統真空變差，制品升華速率降下來，凍干時間延長。嚴重的話使水汽凝結器入口處冷凝管發生冰堵，導致凍干過程中斷和制品報廢，這種冰堵現象在散裝溶液凍干中是非常明顯的。 
    2.1.4.3無菌工作區域雖是100級，但它是相對無菌級別。無菌區域仍有可能低于0.2μ顆粒、灰塵等由有限泄漏閥進入凍干系統內，藥品被污染可能性仍存在。 
    2.1.4.4空氣（或氮氣）導入時，發生了突發停電事故，立即造成真空惡化。 
    2.1.5制冷系統中制冷壓縮機 
    制冷系統中制冷壓縮機是凍干機的心臟部件，由于種種因素導致壓縮機故障率仍然相當多，其原因： 
    2.1.5.1多數公司采用以R22為制冷劑的一次節流中間不完全冷卻方式的制冷系統，R22熱力特性不如R502或R404A/R507（R502不符合《蒙特利爾議定書》規定的環保要求，已被陶汰）。而壓縮機供應商樣本資料中均標注蒸發溫度-50℃作為R22雙級壓縮機安全應用范圍，但從目前的絕大多數凍干品凍結點或共晶點均為－30℃左右來講，使用R22雙級壓縮機已足夠。當二次干燥過程中，冷凝器有一個輕負荷至零負荷的過程，冷凝器溫度繼續下降至-65℃以下，當壓縮機長時間處于低于-65℃以下時（有的公司樣本標注-80℃），會引起下列現象：  
    （1）系統制冷機排溫高、油潤滑條件惡劣，甚至使潤滑油碳化引發壓縮機故障； 
    （2）壓縮機制冷效率大幅度下降，功耗大大增加，容易使電機發熱，導致燒損； 
    （3）系統蒸發器冷凍油粘度增加，且回汽量也大大減少，使回油發生困難。                                                          
    2.1.5.2制冷系統清潔度、干燥度、真空度不符合制冷標準規定的工藝要求。 
    2.1.5.3有的廠家水汽凝結器內部冷凝管組件結構設計不合理，如管路太長、壓損增加、回油困難等。 
    2.1.5.4有的制冷系統為避免二次干燥期間長期零負荷運行所引起的故障，加裝了多重保護措施，除了壓縮機本身安全保護外如增加了壓縮機電機發熱保護、熱氣旁通等，這些均以犧牲壓縮機功耗為代價，并不是較好的方法。 
    2.1.5.5有的產品在工廠進行無負荷試運行未達到150h磨合期（包括磨合期后的冷凍油及時更換）或負荷試驗未進行仔細調整，產品就倉促出廠，到了用戶地使用時故障率不斷。 
    2.1.6真空泵選擇 
    2.1.6.1選擇雙級旋片真空泵作為系統空氣排除方式，雖然可以達到凍干系統的真空度要求，但二次干燥期間，系統真空度已處于13～1Pa范圍，此范圍氣體屬粘滯流和分子流過渡狀態，真空泵內油蒸汽處于無規則運動狀態，會發生油蒸汽的返流現象。如果選擇單一的旋片真空泵，并在泵口處安裝油蒸汽收集裝置也不能完全解決的。目前已有更好的方法如用螺桿式無油真空泵來替代，但必須與羅茨泵組合才能達到系統的真空度要求。 
    2.1.6.2選擇單級（或雙級真空泵）+羅茨泵組合是一個非常恰當辦法，既可以大大減少低壓強下油蒸汽返流的現象，又可以使低壓強下氣體運行具有直線性，有利于冷凝器冰霜均勻，冷凝面積充分利用。 
    2.1.6.3目前還未見到備份的真空泵+羅茨泵組合，只有2臺真空泵+1臺羅茨泵組合，如果羅茨泵出現故障則系統真空度難以保證。 
    2.1.7其它問題 
    2.1.7.1凍結制品最佳凍結晶體結構是藥物活性品質的保證，多數設備制造廠家只表示可以達到凍結溫度，沒有可控的適合不同制品的凍結速度。 
    2.1.7.2多數廠家所標注的擱板最低溫度是多臺壓縮機同時運行所達到的最低溫度，但如其中出現1臺壓縮機故障的話，依靠其余壓縮機將擱板達到設計規定的最低溫度可能性很小，這個值得廠家研究與思考。 
2.2制藥工業所用凍干機設備的發展可能性 
2.2.1提高凍干設備的安全性、可靠性、適用性和經濟性的綜合能力 
    安全性是指設備在運行過程中不會直接或間接造成藥品的污染和對人體的傷害；適用性是指能滿足絕大多數藥劑生產廠家對凍干的不同要求；可靠性是指凍干設備運行的故障應減少到最低程度，或在規定使用周期內無故障現象；經濟性是指從設備運行開始到設備停止運行所耗能是最低的或者運行總費用是最少的。 
2.2.2設備所控制的工藝參數 
    適合制品的理化特性、細菌活性的凍結速率和升溫速率的控制，一次干燥期間基本恒定的升華速率（即具有一定精度范圍的真空度）和針對已干燥制品的殘余含水量的二次干燥期間的冷凝器溫度控制，及利用濕度傳感器測定內部的水汽分壓（或者叫露點溫度）來直接確定干燥結束點。 
    2.2.3小瓶自動輸出輸入裝置 
    2.2.3.1自動批量輸出入裝置：該裝置由灌裝流水線上裝入與擱板數相同的小瓶框架，裝置由軌道運載到已全開箱門處，并與擱板對接上，再由皮帶傳動一次性置于擱板上。凍干完后，由裝置一次性拉出箱外的已與擱板對接上的自動批量輸出裝置。 
    2.2.3.2定高輸出入裝置（自動小車）：該裝置是一層一層地裝料，即小車在灌裝線上裝滿一層擱板上小瓶托架，然后小車由軌道自動到達對應的凍干箱（已打開）的小門前，對接上所需裝截的擱板，并一次性輸入一塊擱板上，凍干完后同樣一層一層地自動出料。這是目前國際上較流行的方法。 
    2.2.3.3與灌裝線聯合輸入至凍干箱門口處對應位置，計數小瓶數(與擱板等寬)，然后由推入裝置，再一排一排地推入擱板上，凍干完后由箱內拉出裝置，一層一層地往外輸出至聯動線。 
    2.2.4開發全自動無人操作、免維修型凍干機 
    2.2.4.1凍干機上每一個執行件或動力件均可實現在線監控、記錄、顯示及報警，從裝料開始、凍干、出料到CIP/SIP等工序均可通過設定時序與凍干工藝曲線，實現全自動無人操作型凍干設備，以滿足GMP對設備的過程管理要求。 
    2.2.4.2凍干設備中的心臟部件目前多用活塞型制冷壓縮機，由于低溫型螺桿壓縮機所特有的優良性能，如可靠性、低能耗、無級能量調節功能，將成為未來凍干機心臟部件的替代。 
    2.2.5大型原料藥用凍干機的開發 
    為提高大型原料藥用凍干機（30-40m2以上）的效率，開發TWIN冷凝器、不停機交互除霜和螺桿壓縮機能量調節系統等技術，以使凍結制品升華速率始終保持最大恒定值，縮短凍干時間，大大降低能耗。 
    ⒊干工藝的現狀及發展趨勢 
    3.1凍干工藝的現狀 
    目前，研究凍干工藝的人員比研究凍干設備的人員要多，研究凍干工藝的品種也越來越多，如下有： 
    3.1.1醫藥方面：（1）西藥生產，培養劑、荷爾素、維生素、抗菌素等；（2）中草藥生產，人參、鹿茸、靈芝、冬蟲夏草、山藥、枸杞、蜂王漿等。 
    3.1.2醫療衛生方面：血漿、動脈、皮膚、角膜、器官組織等。 
    3.1.3生物制品方面：活菌菌苗、活毒疫苗、其它生物制品如人白細胞干擾素、尿激素等。 
    3.1.4食品工業：（1）水果類，桃、梨、蘋果、香蕉、草莓；（2）蔬菜類，蔥、菠菜、洋蔥、胡蘿卜；（3）肉類，牛肉、牛肝、雞肝；（4）水產類，蝦、海帶、海參、扇貝；（5）其它類，蜂蜜、幼竹鮮汁、紫草紅色素、鮮花等。 
    一些大學的低溫與生物研究所所開發的凍干工藝都沒有從理論上進行優化對比處理，不能算是最佳工藝，從實驗室到生產車間生產還應該進一步優化，使其適合于產業化、快速、節能的要求。 
    西藥、血液制品和生物制品的凍干工藝比較難，工藝成熟與否關系重大，產品質量直接關系到人的生命。西藥凍干的問題是染菌，一但染菌就會造成重大事故。生物制品則要更加嚴格，除初染菌外，還要防止菌種變異，保持活菌活毒的活性。在凍干過程中要加入添加劑和保護劑，這是技術水平很高的工作，國內外有不同的凍干保護劑，我國6大生物制品研究所之間也各有妙方。 
    生物體的凍干工藝研究已經提到了日程上來，美國夏威夷大學把冷凍干燥過的老鼠精子放在密封的玻璃瓶里，在室溫保存三個月后恢復水分，用這些精子使老鼠卵子受精，結果培育出了新一代幼鼠。東北大學博士研究生將灰鼠皮膚去毛凍干后，在沈陽藥科大學作藥理實驗證明了與新鮮皮膚的藥理作用相同，復水后在生物顯微鏡下作組織觀察，與鮮皮細胞組織基本相同。現正在國家自然科學基金的資助下，與中國醫科大學合作開展家兔角膜的凍干實驗研究。 
    3.2凍干工藝的發展方向從上述的凍干工藝現狀分析不難看出，今后凍干工藝的發展方向應該是： 
    3.2.1應用先進的低溫生物顯微鏡、掃描電鏡等儀器，著重研究冰晶體的尺寸來優化工藝系數，制定出最佳凍干工藝曲線，完善凍干產品質量檢查的標準，降低凍干產品的價格。 
    3.2.2西藥和生物制品的凍干工藝應該走向標準化，以提高凍干產品質量為重點，使凍干過程中所有的保護劑或添加劑更簡單、更規范。加強經驗交流，走共同進步之路。 
    3.2.3開展生物凍干工藝的研究，爭取快出成果，用于提高人類的健康水平。 
    4凍干基礎理論的研究現狀及發展趨勢  
    真空冷凍干燥技術的理論研究可概括為低壓空間、低溫傳熱傳質的理論研究和熱物性參數與其測量方法研究三大部分。其中低壓低溫傳熱傳質理論研究進行得比較早，成果比較明顯，目前公認的凍干模型可歸納成3種：（1）1967年Sanda11等提出的冰界面均勻后移的穩態模型（URIF）；（2）1968年Dryer等提出的準穩態模型；（3）1979年Litchield  等提出的吸附－升華模型。 
    這幾種模型都可以描述凍干過程，但又都存在著不足，描述傳熱過程比較準確，描述傳質過程誤差較大。主要問題在于傳質過程中要發生固－汽相的相變，水蒸氣在多孔的通道中傳遞，通道長度要隨時間變化，是非穩態過程。多孔通道的結構尺寸還與預凍速度、被凍干制品的物質結構等有關。從近幾年的研究報導中還沒見到有新的突破。 
    凍干過程傳熱傳質的理論重點是研究發生在被凍干物料內部的過程。非穩態流場的理論研究重點是研究物料之外，凍干機之內的低壓低溫空間環境，描述該空間環境的參數有溫度、壓力、濕度等參數，這些非穩態流場的模擬方法至今還是個難題。凍干機冷凝器中的非穩態流場中又增加了一個汽－固相變的問題，使研究更加復雜化。因此，近幾年雖然有人研究，并發表了論文，但都沒有形成有效的理論，仍然是值得深入研究的課題之一。凍干理論的研究人員主要集中在大專院校和科研院所，近幾年國外比較有名氣的研究人員應該算是在IDS＇98會議上，因冷凍干燥的基礎研究而獲杰出冷凍干燥獎的美國秘蘇里一羅拉大學A.Liapis教授。國內華中科技、上海理工、東南大學和東北大學等十幾所學校都有博士研究生和碩士研究生正在作凍干方面的理論研究，從不同角度取得了一些研究成果，但是研究條件的限制，還沒有突破性的轟動全球的貢獻。 
    5結束語  
    從上述分析可見，藥用凍干技術確實發展很快，存在的問題也不少（特別是軟件研究遠遠遲后于硬件）。邁向21世紀凍干技術，應該注意以下幾方面的工作： 
    （1）加強產、學、研工作。與大學或研究所、藥廠聯合組成凍干基礎理論、凍干工藝及最前沿的凍干技術研究，作為企業賴以生存發展的后盾力量。開發新一代的可在線監控、節能型、高穩定性、高可靠性及無人操作型的全自動真空冷凍干燥機，以符合現行GMP標準要求。 
    （2）隨著WTO開放，國外凍干機制造商利用其特有歷史和專長進入中國市場，使中國凍干機制造商面臨困境。中國凍干機制造商只有自身不斷技術改進，提高公司人員和管理素質，產品應取得ISO9001國際質量體系認證和產品安全性CE認證，并利用其性價比與國外凍干機廠家競爭，同時開拓東南亞等市場。 
    （3）進一步加強最新技術信息渠道，不斷地與國外同行進行凍干技術交流來提高自身的技術水平，積極尋找國外著名凍干機廠商與其合作共同開發。